Mantagailiškio dvaro pavadinimas kilęs nuo bajorų Montigailų pavardės, kuri Biržų krašte minima nuo XVI amžiaus. Dvaro istoriją liudija archeologiniai tyrimai, kurių metu buvo rasti XVI a. vidurio koklių fragmentai su žirgo atvaizdu ir XVII a. pabaigos Liudvikos Karolinos Radvilaitės heraldinių koklių dalys, taip pat kokliai su įrašu „1645“.
XVIII a. antroje pusėje Mantagailiškio dvaras priklausė Kušelevskių šeimai. 1828 m. šaltiniai rodo, kad Padaičių dvaro dvarininkas Karolis Holštenas buvo vedęs Konstanciją Kušelevską iš Mantagailiškio dvaro. Po 1837 m., kai mirė Vilkmergės vicemaršalka Ignacijus Kušelevskis, 1840 m. dvaras atiteko Holštenų giminei.
XIX a. viduryje prasidėjo dvaro rekonstrukcija: pastatyti klasicistiniai rūmai, nauji dvaro pastatai ir mūrinė tvora. Dvarui priklausanti teritorija buvo pertvarkyta į peizažinį parką su tvenkiniais.
Iki XX a. pradžios dvaras nuolat buvo tobulinamas – apie 1890 m. Josefas Holštenas senuosiuose rūmuose pastatė medinį namą savo sūnui Henrikui ir jo žmonai Michalinai.
Nepriklausomos Lietuvos laikotarpiu, prasidėjus dvarų parceliacijai, 1924 m. baronienė Bronislava Holšten pardavė dalį dvaro žemių ir rūmus Juozui Dučinskui, kuris apie 1933 m. persikėlė čia su šeima. Sovietmečiu, po baronienės B. Holšten mirties 1947 m. ir J. Dučinsko ištrėmimo į Sibirą 1949 m., dvare buvo įkurtas gamybinis centras. 1994 m. Mantagailiškio dvaro fragmentai su apleistais rūmais buvo grąžinti Dučinskų palikuonims.
2007 m. dvarą įsigijo nauji savininkai, ir šiuo metu Sigito Kalkio iniciatyva vykdomi išsamūs archeologiniai tyrimai, dvaro rūmų restauracija bei parko tvarkymas. Čia taip pat vyksta užpatentuoto žaidimo „Monteball“, pavadinto dvaro garbei, turnyrai.